ULTRAS pilot study
Ultrasound ThRombolysis in Acute ischemic Stroke
Sonotrombolisi nell’ictus ischemico acuto

DATI DISPONIBILI IN LETTERATURA
L’ictus è la prima causa di disabilità e la seconda causa di morte nel mondo. In Italia il problema si presenta in modo ancor più importante a causa dell’elevata età media della popolazione, visto che l’incidenza dell’ictus aumenta con l’età. L’ictus ischemico (IS) rappresenta l’80 % di tutti gli ictus ed è, al momento, la forma più trattabile. Infatti negli ultimi anni la diffusione delle StrokeUnits e l’avvento di specifici approcci diagnostici e terapeutici hanno considerevolmente modificato la gestione della fase acuta nella direzione di un intervento attivo.
L’infusione endovenosa dell’ Attivatore tissutale del Plasminogeno ricombinante (r-tPA) è la principale terapia dell’IS, entro una finestra temporale di 4.5 ore dall’esordio dei sintomi e forse sino a 6 ore in pazienti selezionati. Il meccanismo dell’r-tPAè favorire la ricanalizzazione arteriosa consentendo una riperfusione precoce. L’efficacia dipende dalla finestra temporale (più precocemente si effettua, migliore è la prognosi) e dalla localizzazione del trombo (trombi di grandi dimensioni e prossimali meno sensibili alla lisi da parte dell’r-tPA).
Gli agenti trombolitici oltre ad essere somministrati per via endovenosa possono essere somministrati localmente senza che vi sia evidenza che la somministrazione locale abbia una maggiore efficacia. Inoltre la somministrazione intra-arteriosa dell’r-tPA richiede una organizzazione attiva complessa e specializzata che non è ancora diffusamente presente nel nostro Servizio Sanitario Nazionale.
A dispetto della sua efficacia la trombolisi endovenosa ottiene la ricanalizzazione del vaso in una percentuale sorprendentemente bassa che oscilla tra il 20 ed il 30 % a seconda della sede ed estensione dell’occlusione. L’uso degli ultrasuoni (US) allo scopo di aumentare l’effetto degli agenti trombolitici e velocizzare la lisi del trombo, è stata valutata in vari studi.
Nella maggior parte delle Stroke Unit l’accesso agli ultrasuoni per la diagnosi di occlusione arteriosa intracranica è piuttosto semplice, vista la ampia disponibilità di Doppler Transcranico tra le risorse cliniche dei neurologi vascolari. Un Doppler Trascranico (TCD) e/o Ecocolordoppler Transcranico (TCCD) è usualmente eseguito nella fase acuta dell’ictus ischemico con lo scopo di identificare e localizzare l’occlusione arteriosa causa dell’ischemia e di monitorarne la ricanalizzazione dopo l’infusione di r-tPA. Recentemente vari studi clinici e sperimentali hanno univocamente dimostrato la capacità degli ultrasuoni di aumentare la trombolisi enzimatica. Questo tipo di trattamento è chiamato SonoTrombolisi (ST)
La ST è usualmente praticata nei soggetti con una occlusione arteriosa documentata tramite l’insonazione dei principali vasi intracranici, principalmente l’arteria cerebrale media. Gli US incrementano la penetrazione dell’r-tPA circolante nel trombo, promuovono la rottura dei polimeri di fibrina e migliorano l’affinità dell’r-tPA per la fibrina stessa. Inoltre gli US accelerano la fibrinolisi enzimatica attraverso meccanismi non termici e tramite il movimento di fluidi all’interno ed intorno al trombo.
Una recente revisione Cochrane di tutti gli studi randomizzati pubblicati sulla ST riporta significativamente più ricanalizzazioni e una migliore prognosi funzionale senza effetti sulla mortalità. Un aumento delle emorragie sintomatiche e asintomatiche, è stato principalmente correlato al concomitante uso di agenti di contrasto (microbolle) che ulteriormente aumentano la lisi del coagulo e rendono permeabile la barriera emato-encefalica. Studi recenti non hanno riportato effetti diretti degli ultrasuoni sulla barriera emato-encefalica e non mostrano aumento dell’apoptosi e dei marcatori di danno tissutale al di fuori dell’area colpita da infarto. Questi risultati sperimentali conflittuali devono essere chiariti da studi ulteriori.

PAZIENTI E METODI
Questo è uno studio multicentrico, controllato, randomizzato, spontaneo di origine accademica.
Il principale quesito a cui è dedicato è se la ST associata a r-tPA sia efficace nell’aumentare la percentuale di ricanalizzazioni precoci, migliorare il deficit neurologico (misurato tramite la NIHSS) e migliorare la prognosi funzionale a lungo termine (misurata tramite la scala di Rankin modificata, mRS). Ha inoltre lo scopo di verificare la sicurezza della ST, valutando la percentuale di emorragie cerebrali sintomatiche.
Assumendo che l’effetto additivo della ST conduca ad una ulteriore probabilità di ricanalizzazione del 10%, cosa che implica la necessità di un campione di 1000 soggetti per rilevare una differenza statistica, abbiamo disegnato uno studio pilota con lo scopo di verificare la fattibilità dello studio più ampio e la sicurezza globale della procedura.
Saranno arruolati soggetti di entrambi i generi che si presentino con IS acuto entro 4,5 ore dall’esordio dei sintomi, di età superiore ai 18 anni senza limiti superiori di età.
Prima dell’inclusione saranno effettuati i seguenti esami (come abitualmente effettuato in tutti i soggetti affetti da IS in fase acuta): esami bioumorali, ECG, TC cerebrale, Ecocolordoppler TSA, Doppler o EcocolordopplerTranscranico.
Un consenso informato sarà ottenuto da tutti i soggetti o dal loro familiare più prossimo.
I pazienti dovranno avere una occlusione dell’arteria cerebrale media documentata con TCD, TCCD, o AngioTC.
Criteri di esclusione:
– evidenza di emorragia cerebrale alla TC
– indicazione al trattamento primario con trombolisi intra-arteriosa
– drammatico miglioramento neurologico spontaneo
I soggetti verranno randomizzati ad effettuare il trattamento fibrinolitico standard con r-tPA oppure r-tPA più ST
Potenza di calcolo: considerato come end-point surrogato un miglioramento di 4 punti ala NIHSS, pianifichiamo uno studio pilota (fase 2 a) con un numero stimato di 100 soggetti (50 per braccio, alpha 0.05 e beta 0,2).
Sonotrombolisi: Esposizione di un’ora agli US tramite una sonda TCD da 2-MHz durante l’infusione di r-tPA

END POINTS
Endpoint primario:
– Miglioramento clinico misurato con la NIHSS a 6, 12 and 24 ore dal trattamento. Miglioramento o deterioramento clinico sarà definito un cambiamento in meno o in più dell’ NIHSS a 24 ore.

Endpoint secondari:
– comparare le percentuali di ricanalizzazione precoce (entro 6 h ). Ricanalizzazione parziale sarà definito un miglioramento di almeno 2 punti al TIBI score misurato con il TCD mentre ricanalizzazione completa il raggiungimento di un TIBI score di 4 o 5.
– comparare la prognosi funzionale (mRS) a 3 mesi dall’esordio dell’ictus.
– comparare le percentuali di emorragie cerebrali (sintomatiche e asintomatiche) Una emorragia sintomatica sarà definite come una lesione emorragica PH2 alla TC cerebrale associata con un incremento di almeno 4 punti della NIHSS.
– mortalità (a 24 ore e 3 mesi dal trattamento)

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